Han pasado ya veinte años desde que Harry y Lloyd se conocieran, pero ninguno de los dos parece haber madurado. Harry tiene una hija a la que apenas conoce y, necesitando un trasplante de riñón, intenta localizarla para pedirle que le done uno de los suyos. Para esta aventura necesitará la ayuda de su inseparable Lloyd. Sin embargo, éste no se encuentra en muy buen estado físico ni psicológico desde que Mary le rechazó. Harry tendrá que prepararle antes de vivir numerosas aventuras durante el viaje.

La vida de Robert Clayton Dean va a cambiar. Una casualidad pondrá en peligro su feliz hogar y su brillante carrera como abogado cuando hasta sus manos llega una cinta de video con las imágenes del asesinato de un miembro del Congreso de los Estados Unidos, en la que aparecen involucrados agentes del gobierno.